Metabolismo do Ferro – Homeostase do ferro e regulação sistêmica

O nosso organismo não possui uma forma de excretar um excesso de ferro. Ao longo do tempo, o ferro do organismo é perdido através de descamação de células de superfícies, secreções corpóreas e sangramentos. Porém, como vimos nos posts anteriores, existem formas de regular as concentrações de ferro presentes em diversas partes do corpo, mas elas não funcionam isoladamente, e sim como um sistema. Essa regulação sistêmica do ferro ocorre através de um trabalho em conjunto entre os locais de absorção, utilização e estoque. Para isso, é necessário que haja uma comunicação entre esses locais. Isso é feito através do hormônio hepcidina presente no sangue. Essa proteína tem um papel fundamental na homeostase do ferro, coordenando a absorção, a utilização e o estoque do ferro.

A hepcidina é produzida no fígado, e após processamento, é secretado no sangue na forma de uma proteína de 25 aminoácidos. A hepcidina é um regulador negativo do metabolismo do ferro. Ela controla a concentração plasmática de ferro e a distribuição aos tecidos ao inibir a absorção de ferro no intestino, a reciclagem de ferro pelos macrófagos, e a mobilização de ferro de estoques hepáticos.  O receptor desse hormônio é a ferroportina. A ferroportina é o único transportador responsável pelo fluxo de ferro para fora da célula. Quando a hepcidina se liga à ferroportina de uma célula, o complexo hepcidina-ferroportina é endocitado e é degradado, diminuindo o número de ferroportinas disponíveis na membrana plasmática da célula. Assim, a liberação de ferro é inibida. É possível perceber que a hepcidina tem um efeito que diminui a concentração de ferro no sangue. Por isso, a hepcidina é secretada quando existe um excesso de ferro no organismo. Sua secreção é inibida quando existe uma falta de ferro, como no caso da anemia e da hipóxia.

Os efeitos da hepcidina nas células contendo ferroportina será descrito agora. Nos enterócitos, que adicionam aproximadamente 1 a 2 mg de ferro ao sangue por dia, a ferroportina é responsável pela exportação do ferro absorvido do intestino para o sangue. Com a hepcidina, porém, os enterócitos não conseguem mais exportar muito ferro para o sangue. Nos macrófagos, que adicionam aproximadamente 20 a 25 mg de ferro ao sangue, a ferroportina é responsável pela exportação de ferro obtido através da fagocitose de eritrócitos velhos. Com a hepcidina, essa exportação é significativamente inibida.

Um exemplo de doença relacionado à hepcidina é a hemocromatose. A hemocromatose é caracterizada por um acúmulo de ferro em vários tecidos devido ao excesso dele no organismo. Essa doença é causada por uma falta de hepcidina na circulação. Ou seja, o “freio” para a absorção e reciclagem de ferro não está funcionando.

A expressão da hepcidina é regulada pela concentração de ferro e pelo estado inflamatório. O IL-6, uma citocina, estimula a produção de hepcidina pelos hepatócitos. A alta concentração de ferro no organismo estimula a produção de hepcidina, enquanto a baixa concentração de ferro inibe sua produção.

Outra doença associada à hepcidina é a Anemia de Doença Crônica (ADC), uma anemia relacionada a condições infecciosas e inflamatórias. Essa inflamação causa uma liberação de citocinas (incluindo IL-6), o que leva a uma produção de hepcidina pelos hepatócitos. Isso levará a uma hipoferremia, dificultando a eritropoiese e a sobrevida de eritrócitos.

Estrutura molecular da hepcidina

Bibliografia:

http://jn.nutrition.org/content/138/11/2284.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16848710

http://en.wikipedia.org/wiki/Hepcidin

http://en.wikipedia.org/wiki/File:PDB_1m4f_EBI.jpg

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842008000500012&script=sci_arttext

Artrite

A artrite é um processo inflamatório que se manifesta nas articulações tendo, como consequência, alguns sinais e sintomas (inchaço nas articulações, rigidez, dor) decorrentes de lesões articulares. Quando o sistema de lubrificação entra em um mau funcionamento, chamamos isso de artrite: literalmente, uma articulação infectada. Existem dois tipos gerais de artrite: osteoartrite (ou artrose), que ocorre por degeneração de cartilagens das articulações), e artrite reumatoide, que envolve o desenvolvimento de tecido extra entre o saco de fluido e da cartilagem aliado a um ataque do sistema imune aos próprios tecidos de membranas sinoviais.

Artrose:

artrose

A etiologia da doença ainda se mantém misteriosa. No entanto, estudos sugerem que, durante o processo de envelhecimento celular, os níveis anormais das enzimas Superóxido Dismutase(SOD) e Glutaniona Peroxidase (GPx) – com atuação detalhada em posts do subtópico “Antioxidantes”-, juntamente com a deficiência  do estado de antioxidantes totais, provoca uma perda de proteção dos tecidos frente ao ataque de radicais livres.

Embora seja mais comum na velhice, essa doença pode se manifestar em jovens e até mesmo crianças. Um estudo do Serviço de Reumatologia Pediátrica do Hospital Vall d’Hebron, em Barcelona, na Espanha avaliou níveis plasmáticos de malondialdeído (MDA), lipoperóxidos (LPO), hidroperóxidos (HPX), grupos carbonilos de proteínas e também a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSH-Px) e da glutationa  redutase (GSH-Red).

(Obs: o MDA  é um produto final da peroxidação lipídica. Contribui para a reação inflamatória por ativação de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-ß e a IL-8).

O resultado desse trabalho atestou que, em comparação ao grupo controle, os pacientes com artrite reumatoide juvenil (ARJ) apresentaram concentrações elevadas dos produtos derivados da lipoperoxidação, avaliada pela determinação dos níveis plasmáticos do MDA, HPX e LPO; dano oxidativo das proteínas plasmáticas;  e diminuição da atividade enzimática da SOD e GSH-Red; e diminuição da atividade da GSH-Px e dos níveis do GSH. Com isso, ficou, de certo modo, demostrada a presença de dano molecular derminado pelos radicais livres de oxigênio nesse tipo de artrite, tendo em vista o estresse oxidativo.

Logicamente, uma série de outros fatores se associa à ação dos radicais livres, formando um conjunto que desencadeia a artrite. Principalmente em pessoas idosas, a genética, obesidade e diabetes parecem ter grande relevância no desenvolvimento dessa doença, aliadas a estímulos externos (como o desgaste articular por esforços continuados). A  dor, o enrijecimento e o edema das articulações podem ser tratados paliativamente, mas a doença  ainda não tem cura, e causas pontuais, como já se notou, são obscuras.

artrose2

 

Referências:

http://www.artriteeartrose.com.br/

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/rheumatoidarthritis.html

http://www.centrodegenomas.com.br/m115/perfil_antioxidante/malondialdeido_plo

http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=294270&indexSearch=ID

http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=ADOLEC&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=268334&indexSearch=ID

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23044162

 

 

 

 

O sistema cardiovascular e a hipertensão

Segundo a Sociedade Brasileira de Hipertensão, o que define a doença é o fato de se ter a pressão arterial sistematicamente igual ou superior a 14 por 9. A relação dos radicais livres com a essa doença é preponderante porque se destaca a atividade danosa destes em componentes do endotélio e uma forte relação com a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), podendo levar à aterosclerose e gerar ou agravar um quadro hipertensivo. No entanto, é preciso ressaltar que esses fatores prejudiciais ao sistema cardiovascular sobressaem-se, apenas, na presença do estresse oxidativo, em que os mecanismos antioxidantes de defesa enfrentam distúrbios.

LDLs podem ser modificadas por radicais livres que oxidam ácidos graxos poliinsaturados nessas moléculas. Com essas modificações, são absorvidas por macrófagos e tornam-se tóxicas ao endotélio dos vasos sanguíneos. Isso possibilita a formação placas ateroscleróticas. Os flavonoides, substâncias aromáticas polifenólicas encontradas em dietas ricas em frutas e verduras, são importantes antioxidantes que podem inibir essa modificação oxidativa dos LDLs (por inibição da hidroxilação do LDL ou por oxidação preventiva do alfa-tocoferol que está presente em lipoproteínas). Portanto, o bloqueio da oxidação do LDL por flavonoides pode diminuir a rigidez arterial (impedindo a deposição de placas de ateroma) e deixar as artérias mais suscetíveis a estímulos de vasodilatação, reduzindo os riscos de hipertensão.

Aterosclerose1

Existem, também, estudos que relacionam os estrogênios produzidos em mulheres com atividade menstrual à menor incidência de doenças cardiovasculares nelas em relação aos homens. Essa situação tende a se equilibrar com a chegada da menopausa. Acredita-se que o estrogênio pode interferir no sistema cardiovascular aumentado o angiotensinogênio e diminuindo os níveis da enzima conversora de angiotensina (ECA), embora essa interferência desse hormônio ainda seja pouco esclarecida. A angiotensina 2 induz a ativação da fosfolipase C, que resulta num aumento da concentração de íons cálcio livre intracelular e numa rápida vasoconstrição. Com a redução da ECA, isso seria reduzido, não favorecendo o aumento exagerado de pressão.

Apesar dos efeitos estrogênicos não serem completamente elucidados, sabe-se que ele diminui as lipoproteínas plasmáticas, influencia o sistema renina-angiotensina (SRA), de modo a reduzir sua atividade de aumento da tensão vascular, e tem propriedades antioxidantes. Os estrogênios exercem, ainda, efeito direto na parede do vaso, aumentando a produção de óxido nítrico (NO) vascular – um importante vasodilatador do organismo – e modulando a expressão de NO-sintase endotelial. Logo, tem relevante atividade anti-hipertensiva.

Diante dessas características, é possível verificar que o sistema cardiovascular tem severos mecanismos de controe para manter sua estabilidade. A pré-disposição genética, o sedentarismo e dietas inadequadas, no entanto, podem desencadear mecanismos de formação de placas de ateroma e inibição do sistema antioxidante que protegem o organismo dos danos da hipertensão. São fortes razões para esforçarmo-nos para tentar manter um modo saudável de vida, sem exageiros – e com deliciosas futas e seus flavonoides.

hipertensão 2

Referências:

http://www.sbh.org.br/geral/oque-e-hipertensao.asp

http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/1958/000362504.pdf?sequence=1

http://www.infoescola.com/bioquimica/flavonoides/

http://hipertensaoesaude.blogspot.com.br/

http://www.mundoverde.com.br/Saude/Artigo/2010/02/05/Controle-sua-pressao-arterial-adotando-uma-alimentacao-mais-saudavel./

Vitamina C

Vitamina C se refere a vários vitâmeros que tem atividade de vitamina C em animais – incluindo L-ácido ascórbico e seus sais, ascorbato (o ânion do ácido ascórbico) , e até formas oxidadas da molécula, como ácido desidroascórbico. O ácido ascórbico e o ascorbato são naturalmente presentes no corpo quando uma essas duas moléculas é introduzida em uma célula, e elas se convertem uma em outra de acordo com o pH.

Estrutura do ácido ascórbico.

Estrutura do ácido ascórbico.

A vitamina C é um cofator em pelo menos oito reações enzimáticas, incluindo várias reações de síntese de colágeno que, quando disfuncionais, causam os sintomas mais severos do escorbuto. Nos animais, essas reações são particularmente importantes na cura de ferimentos e na prevenção de sangramento dos capilares. Todas as espécies animais que não produzem o ascorbato devem ingeri-lo em sua dieta.

Vitamina C e uma de suas associações mais comuns: frutas cítricas, ricas em vitamina C e flavonóides.

Vitamina C e uma de suas associações mais comuns: frutas cítricas, ricas em vitamina C e flavonóides.

O ascorbato possui grande atividade antioxidante. O enantiômero D-ascorbato (do D-ácido ascórbico) não é encontrado na natureza, mas possui atividade antioxidante idêntica ao L-ascorbato, apesar de possuir muito menos atividade vitamínica. Isso nos faz deduzir que a atividade antioxidante desta molécula no corpo não é tão importante quanto sua atividade vitamínica, visto que a seleção natural levou à “filtração” dessa molécula por apenas um de seus enantiômeros, que é usado em reações enzimáticas estereoespecíficas.

Uma das atividades antioxidantes do ácido ascórbico é como aditivo alimentar para prevenir a oxidação dos alimentos, agindo como preservante.

Ainda não há certeza da relação à atividade antioxidante da vitamina C e antioxidantes em geral com a prevenção de doenças relacionadas ao estresse oxidativo e a promoção da saúde. Estudos clínicos relacionados com os efeitos da suplementação de vitamina C em lipoproteínas e colesterol descobriram que a suplementação de vitamina C não melhora alguns marcadores de doença no sangue. A vitamina C pode contribuir para redução do risco de doenças cardiovasculares e derrames através de uma pequena redução na pressão cistólica do sangue, e foi associado ao aumento dos níveis de de ácido ascórbico e reduzir níveis de resistina do soro, um provável determinante de estresse oxidativo e risco cardiovascular. No entandto, não há consenso de que a ingestão de vitamina C tem impacto nos riscos cardiovasculares no geral, e vários estudos obtiveram resultados negativos.

O ácido ascórbico pode agir como pro-oxidante, reduzindo alguns metais de transição como íons de cobre e íons de ferro durante a conversão do ascorbato para o desidroascorbato in vitro. Esta reação pode gerar superóxido e outras EROs. No corpo, no entanto, elementos de transição livres dificilmente estão presentes, e o ferro e cobre estão ligados a diversas proteínas. Além disso, o uso intravenoso de vitamina C não parece aumentar a atividade pro-oxidante. Dessa forma, o ascorbato provavelmente não converterá metais para formar EROs in vivo. No entanto, é importante entender a existência dessa propriedade química para que sejamos remetidos ao post de introdução da parte de antioxidantes deste blog:

Usar o termo “antioxidante” para se referir a uma substância é enganoso. Trata-se de uma propriedade química, simplesmente, da habilidade de doar elétrons. Algumas substâncias que agem como antioxidantes em determinado meio podem se comportar como oxidantes — substâncias que “roubam” elétrons — em condições diferentes. Além disso, é comum acreditar que uma substância antioxidante pode ser facilmente substituída por outra, informação que está equivocada. Diferentes substâncias possuem singulares propriedades biológicas e químicas. Os antioxidantes, muito provavelmente, evoluíram como parte de cadeias de reações muito elaboradas, em que cada substância ou família de substâncias possuía funções diferentes. Não há uma única substância que possa funcionar como um antioxidante global.

Bibliografia

http://umm.edu/health/medical/ency/articles/vitamin-c

http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_C

http://www.nhs.uk/Conditions/vitamins-minerals/Pages/Vitamin-C.aspx

Aboul-Enein HY, Al-Duraibi IA, Stefan RI, Radoi C, Avramescu A (1999). “Analysis of L- and D-ascorbic acid in fruits and fruit drinks by HPLC“. Seminars in Food Analysis 4 (1): 31–37

Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C (February 2007). “Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis“. JAMA 297 (8): 842–57. doi:10.1001/jama.297.8.842. PMID 17327526.

Mühlhöfer A, Mrosek S, Schlegel B, Trommer W, Rozario F, Böhles H, Schremmer D, Zoller WG, Biesalski HK (August 2004). “High-dose intravenous vitamin C is not associated with an increase of pro-oxidative biomarkers“. Eur J Clin Nutr 58 (8): 1151–8. doi:10.1038/sj.ejcn.1601943. PMID 15054428

Mal de Alzheimer

O mal de Alzheimer é descrito como uma doença que proporciona uma redução do número de neurônios, com diminuição da síntese dos neurotransmissores de uma forma lenta, progressiva e irreversível. Ainda hoje, é um mal que não tem cura e com enorme complexidade de diagnóstico.

Os radicais livres, como bem se sabe, estão envolvidos na fisiologia intrínseca dos neurônios.  A atividade oxidativa desses compostos na célula humana, não somente no sítio neuronal mas em todo o organismo, é um processo evolutivo da célula aeróbica que culminou com a vida tal qual nós a conhecemos. Os danos oxidativos em componentes celulares resultam em modificações das propriedades da membrana, como fluidez, transporte de íons, atividade enzimática e outros danos que podem resultar na ativação da via de morte da célula. No cérebro de um doente de alzheimer,além da acumulação de placas senis e de emaranhados neurofibrilares, ocorre significativa alteração nas reações redox (placas senis são formadas pelo depósito de uma proteína – beta-amilóide -, no espaço existente entre os neurônios. Já os emanharados neurofibrilares são formados por uma proteína (tau) que se deposita no interior dos neurônios).

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Há estudos que apontam o acúmulo de proteínas β-amiloides, em forma de placas, e o surgimento de emaranhados de neurofibrilas seja um esforço do cérebro para tentar se proteger do Estresse Oxidativo. Logo, esse estresse seria apontado como fator primário de surgimento da doença. Os fatores que influenciam esse processo de estresse mediado pelas  β-amiloides são a atividade mitocondrial disfuncional, a produção de RLO e a diminuição da atividade enzimática do sistema antioxidante.

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Além disso, tendo em vista que a idade é um fator de risco  para a doença, propõe-se a existência de uma cascata oxidativa de neurodegeneração induzida pela idade. Nela, os danos dos RLO aos fosfolipídeos, DNA, RNA e outras macromoléculas vitais iriam se acumulando ao longo dos anos até atingir um ponto em que as células não conseguiriam mais conter a propagação desse ciclo oxidativo. Com isso, a degeneração celular (principalmente neuronal) se estabeleceria.

Diante disso, a debilitação dessas células leva, com a idade, a predisposição genética e outros fatores, ao declíneo cognitivo e ao estágio de demência característicos da doença de Alzheimer.

Bibliografia:

http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2001/RN%2009%2002/Pages%20from%20RN%2009%2002-5.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23840916

http://maldeallzheimer.wordpress.com/

http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2271/4/1%20%20%20%20documento.pdf

Glutationa

A glutationa é um tripeptídeo com importante função antioxidante, prevenindo dano a importantes componentes celulares causados por EROs (espécies reativas de oxigênio). O grupo tiol presente na molécula de glutationa é um grupo redutor, servindo de doador de prótons e, assim, sendo responsável pela atividade biológica da glutationa. A provisão desse aminoácido é o fator limitante para a síntese de gluationa pelas células, já que a cisteína é relativamente rara em alimentação e, ainda, se for liberada como aminoácido livre, é tóxica e catabolizada espontaneamente no trato gastrointestinal e no plasma sanguíneo.

Além disso, a glutationa é o principal agente antioxidante endógeno — que é produzido pelo organismo, de modo que não precisamos ingeri-lo —, e pode participar tanto da neutralização direta de radicais livres e EROs quanto na manutenção de antioxidantes exógenos em suas formas reduzidas (ou seja, ativas), como as vitaminas C e E.

Estrutura da glutationa.

Estrutura da glutationa.

Pode-se encontrar glutationa em sua forma reduzida (GSH) ou oxidada, glutationa dissulfeto (GSSG). A importância deste par é tal que a razão GSH/GSSG é normalmente utilizada para estimar o estado de oxidorredução (referente à toxicidade) dos sistemas biológicos. Em situações normais, a GSSG representa apenas uma pequena fração da glutationa total. Ao se tornar reativa, a glutationa rapidamente se liga a outra glutationa reativa e forma a glutationa oxidada.

Estrutura oxidada da glutationa.

Estrutura oxidada da glutationa.

No entanto, após ser oxidada, a glutationa pode ser reduzida novamente por ação da enzima glutationa redutase (GSR). NADPH reduz a FAD presente na GSR para produzir um ânion FADH, que rapidamente quebra a ligação dissulfeto entre as duas moléculas de glutationa. Desta forma, para cada grupo GSSG e NADPH, obtem-se duas moléculas de glutationa reduzida, que recuperam suas funções de antioxidante.

A glutationa, também, é importante na regulação do ciclo do ácido nítrico, que é fundamental para a vida, apesar de poder ser prejudicial se mal regulado. Ela também é utilizada na síntese e reparo de DNA, síntese proteica, transporte de aminoácidos, ativação de enzimas. Pode-se dizer que cada sistema corporal pode ser afetado pelo estado da glutationa, especialmente os sistemas imune, nervoso, gastrointestinal e os pulmões.

Bibliografia

http://www.drugs.com/pdr/immunocal-powder-sachets.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Glutathione

Melatonina

A melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, é um composto encontrado naturalmente em plantas, animais e micróbios, popularmente conhecido como “hormônio do sono”. Nos animais, os níveis circulantes do hormônio melatonina variam em um ciclo diário, regulando diversas funções biológicas. Muitos efeitos biológicos da melatonina são causados devido à ativação de receptores de melatonina, enquanto outros são devidos a sua função de poderoso antioxidante.

Estrutura da melatonina.

Estrutura da melatonina.

Em formas de vida menos complexas, a função de antioxidante é a única utilidade conhecida para a melatonina. O “poder antioxidante” da melatonina deriva de vários aspectos. A melatonina cruza com facilidade as membranas celulares e a barreira hematoencefálica.

Além disso, contrariamente a outros antioxidantes, a melatonina não participa do ciclo de oxirredução, que consiste na habilidade de uma molécula em repetidamente sofrer oxidação e redução. O ciclo de oxirredução pode permitir que outros antioxidantes ajam como pro-oxidantes, e promovam a formação de radicais livres. A melatonina, uma vez oxidada, não pode ser reduzida à sua forma anterior, já que ela forma diversos produtos altamente estáveis ao reagir com radicais livres. Assim, a melatonina foi apelidada de antioxidante final ou suicida.

Este antioxidante é um captador direto de espécies radicais hidrogênio e nitrogênio, como OH, O2, and NO. Além disso, funciona em conjunto com outros antioxidantes para melhorar a efetividade, de forma geral, destes.

A melatonina tem ação muito ampla, influenciando em diversas doenças e condições. Ela foi estudada para tratamento potencial de doença de refluxo gastroesofágico, câncer, doenças imunes, doenças cardiovasculares, depressão, disfunção sexual, insônia nos idosos.

Uma doença que aparenta estar diretamente ligada com a função antioxidante da melatonina, no entanto, é a esclerose lateral amiotrófica (ELA). A ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal, que consiste na degeneração dos neurônios motores. Em estudos com animais, a melatonina mostrou melhorar o quadro de morte neuronal induzida por glutamato. Em um estudo de segurança clínica envolvendo pacientes com ELA, uma alta dose retal de melatonina mostrou ser bem tolerada.

Como a ação da melatonina como antioxidante só foi descoberta em 1993, ela ainda está sujeita a muitos estudos. Recomenda-se que sejam lidos alguns dos artigos sugeridos pela bibliografia deste post, de modo que se torne mais claro o histórico da melanina na atividade antioxidante.

Bibliografia (leitura recomendada para mais informação)

Tan, Dun-Xian; Manchester, Lucien C.; Terron, Maria P.; Flores, Luis J.; Reiter, Russel J. (2007). “One molecule, many derivatives: A never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?“. Journal of Pineal Research 42 (1): 28–42. doi:10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x. PMID 17198536.

Reiter, Russel J.; Paredes, Sergio D.; Manchester, Lucien C.; Tan, Dan-Xian (2009). “Reducing oxidative/nitrosative stress: A newly-discovered genre for melatonin“. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 44 (4): 175–200. doi:10.1080/10409230903044914. PMID 19635037.

Tan, Dun-Xian; Manchester, Lucien C.; Reiter, Russel J.; Qi, Wen-Bo; Karbownik, Malgorzata; Calvo, Juan R. (2000). “Significance of Melatonin in Antioxidative Defense System: Reactions and Products“. Neurosignals 9 (3–4): 137–59. doi:10.1159/000014635. PMID 10899700.

Hardeland R (July 2005). “Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance“. Endocrine 27 (2): 119–30. doi:10.1385/ENDO:27:2:119. PMID 16217125.

Poeggeler B, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC (May 1993). “Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: a hypothesis“. J. Pineal Res. 14 (4): 151–68.

Weishaupt JH, Bartels C, Pölking E, Dietrich J, Rohde G, Poeggeler B, Mertens N, Sperling S, Bohn M, Hüther G, Schneider A, Bach A, Sirén AL, Hardeland R, Bähr M, Nave KA, Ehrenreich H (November 2006). “Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment“. J. Pineal Res. 41 (4): 313–23. doi:10.1111/j.1600-079X.2006.00377.x. PMID 17014688.

http://en.wikipedia.org/wiki/Melatonin